Article par Tim Van den Wyngaert, MD, PhD | Médecine nucléaire | Universitair Ziekenhuis Antwerpen| tim.van.den.wyngaert@uza.be

 

Une technique innovante aux applications multiples

 

Dépistage d’une rechute

En cas de dosage PSA augmenté, la question se pose de savoir à quel endroit précis du corps la maladie est localisée et quelle est l’ampleur de la rechute. Lors d’une récidive locorégionale, un nouveau traitement chirurgical radical ou une radiothérapie peut en effet encore être considéré. Depuis peu, on observe aussi un intérêt accru pour un traitement local plus agressif si la maladie présente peu de métastases, appelées aussi oligo-métastases.(1) L’hypothèse défendue ici est qu’une intervention précoce peut avoir un effet bénéfique sur la survivance du patient. Bien que l’on ne dispose pas encore d’importantes études prospectives, des données récentes suggèrent qu’un traitement ciblé des oligo-métastases mène à un pourcentage plus élevé de contrôle de la maladie à long terme (51% sans progression après 1 à 3 ans).(2) Un défi majeur dans ce cas consiste à détecter la maladie à une valeur PSA aussi faible que possible, de préférence en dessous de 0,2 à 0,5 ng/mL.(3, 4), afin que ce type de traitement présente de meilleurs résultats. Ceci nécessite bien sûr des techniques d’imagerie extrêmement sensibles. L’examen PSMA-PET/CT pourrait en l’occurrence y contribuer.

 

Utilisation du PET/CT en cas de cancer de la prostate

La combinaison d’une caméra « Positron Emission Tomography » (PET) et d’un scanner « Computed Tomography » (CT) en un seul appareil permet de visualiser non seulement les processus métaboliques dans le corps, mais aussi les fameuses coupes anatomiques de la partie du corps scannée. Pour la technique PET, on administre d’abord une substance, appelée aussi traceur, au moyen d’une injection intraveineuse. Cette substance est légèrement radioactive, si bien qu’à l’aide d’une caméra PET, l’action du traceur peut être suivie à travers le corps. L’un des traceurs les plus fréquemment utilisés en oncologie est le [18F]fluorodeoxyglucose (FDG), qui est absorbé par le corps de la même manière que le glucose. Etant donné que les processus tumoraux présentent souvent une consommation accrue de sucre, ceux-ci peuvent être détectés au moyen du FDG. Malheureusement, ceci n’est que rarement le cas pour le cancer de la prostate. En particulier lorsque la cellule cancéreuse de la prostate est encore sensible aux hormones ou présente un faible score Gleason, la cellule cancéreuse présentera un métabolisme du glucose encore insuffisamment augmenté pour être détectée de manière fiable au moyen du FDG. Un problème supplémentaire avec le FDG, c’est qu’il existe un important chevauchement avec l’absorption du traceur dans le tissu normal de la glande de la prostate, l’hypertrophie bénigne de la prostate, la prostatite et le cancer de la prostate, ce qui complique fortement l’interprétation des images.(5, 6) La choline marquée au 11C ou 18F est utilisée depuis longtemps comme substance de traçage alternative. La choline est un composant de la membrane de la cellule et les tumeurs malignes présentent un besoin accru de cette molécule. Malheureusement, l’effet de ce traceur est également limité du fait qu’il y a absorption tant en cas d’hypertrophie bénigne de la prostate qu’en cas de prostatite. Des données anciennes font état d’une sensibilité de 64% et d’une spécificité de 90% pour détecter les métastases des ganglions lymphatiques et respectivement 79% et 97% pour les métastases à distance chez les patients présentant une récidive biochimique.(7) L’examen PET/CT choline a également été étudié en stade initial chez des patients présentant un risque élevé de métastases au niveau des ganglions lymphatiques. La sensibilité s’est cependant avérée insuffisante pour être recommandée comme routinière.(8)

 

Le PSMA comme cible potentielle d’imagerie

L’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) ne doit pas être confondu avec l’antigène spécifique de la prostate (PSA), plus connu, qui est mesuré de manière routinière dans le sang à titre de marqueur cancéreux. Le PSMA est une protéine transmembranaire à l’activité peptidase, dont le rôle physiologique est actuellement encore méconnu. On pense que cette enzyme joue un rôle dans le transport transmembranaire, ainsi que dans l’adhésion et la migration cellulaire.(9) Il se pourrait que la perturbation de ces processus pendant la transformation tumorale provoque une expression augmentée du PSMA par les cellules cancéreuses, bien que ceci ne soit pas encore complètement éclairci. A l’inverse de ce que l’on observe avec le FDG et la choline, dans un tissu de la prostate normal ou hyper-plastique, il n’y a pas ou peu d’expression du PSMA. L’expression du PSMA augmente en cas d’agressivité tumorale accrue et lorsque le stade de la castration-résistance est atteint. A titre de facteurs modulateurs, il est démontré que la testostérone peut réduire la transcription du PSMA et qu’il existe une interaction avec la sécrétion de PSA par la cellule cancéreuse de la prostate. Une sécrétion élevée de PSA s’accompagne dans ce cas d’une faible expression du PSMA et inversement.(10) Ce paradoxe apparent – où l’imagerie au PSMA peut s’avérer utile en cas de récidive détectée via le PSA – pourrait s’expliquer par l’importante hétérogénéité au sein d’une même tumeur, où seraient présentes à la fois des cellules sécrétant la PSA que des cellules n’en sécrétant pas.

 

Développement de traceurs PSMA

Les substances visant à visualiser le PSMA sont généralement basées sur des inhibiteurs PSMA connus, soit de petites molécules dont on sait qu’en très faibles concentrations ciblées elles peuvent déjà se lier à l’enzyme PSMA et en inhiber le fonctionnement. En associant ensuite ces inhibiteurs à un radio-isotope dont la dégradation peut être détectée au moyen d’une caméra PET, l’on peut dépister les cellules cancéreuses présentant une expression du PSMA augmentée. Actuellement, on utilise surtout le 68Ga comme radio-isotope, qui possède une demi-vie de 68 minutes. Le 68Ga est obtenu au moyen d’un générateur dans lequel le 68Ge se dégrade à 68Ga, avec un bénéfice toutefois relativement limité. Aussi, combiné à sa brève demi-vie, le transport de cet isotope n’est-il pratiquement pas possible, si bien que le 68Ga-PSMA doit être produit pour chaque patient peu avant son administration dans la radio-pharmacie liée au centre PET. Ces aspects logistiques freinent momentanément encore l’utilisation à large échelle de cette technique, tout comme son coût élevé, la faible durée de vie (moins de 1 an) du générateur 68Ge/68Ga, sans compter les modalités de remboursement actuellement très limitées et qui couvrent environ 70% des coûts seulement.

 

Après l’administration intraveineuse du 68Ga-PSMA, on attend généralement une heure avant de prendre les images, afin de laisser au traceur le temps de s’accumuler dans les cellules cancéreuses, d’une part, et au PSMA non lié de quitter le corps via les reins, d’autre part, afin de limiter au maximum la quantité d’activité de fonds perturbante. L’absorption physiologique du traceur par le PSMA se manifeste surtout dans les glandes lacrymales et salivaires, les reins, les intestins, le foie, la rate, les urètres, la vessie et les muqueuses de la bouche et de la gorge (Figure 1).

 

 

Figure 1. Exemple d’une répartition normale de l’absorption du PSMA dans le corps.
Figure 1. Exemple d’une répartition normale de l’absorption du PSMA dans le corps.

 

 

Des vaisseaux nouvellement formés présentent également une expression augmentée du PSMA, ce que l’on observe en cas de guérisons au niveau de la bouche et des fractures des os, mais aussi dans des processus tumoraux autres que le cancer de la prostate. Ceci signifie que l’absorption du PSMA – malgré ce que le nom suggère – n’est pas spécifique au cancer de la prostate, mais est aussi décrite dans le cas de cancer du poumon, de la tyroïde et des reins.

 

Applications potentielles de l’examen PSMA-PET/CT

 

Récidive biochimique après une intervention chirurgicale primaire

La plupart des données relatives à l’examen PSMA-PET/CT en cas de cancer de la prostate concerne des patients présentant une récidive biochimique après une intervention chirurgicale primaire. Une récente méta-analyse ayant passé au crible 12 études réalisées auprès de 766 patients au total a montré que l’examen PSMA-PET/CT permettait de détecter chez 76% d’entre eux des écarts  susceptibles d’indiquer une récidive.(11) En analysant uniquement les études pour lesquelles un examen histologique était disponible à titre de comparaison, la sensibilité de l’examen PSMA-PET/CT atteignait 80% et la spécificité 97%. Les chances d’arriver à localiser la récidive semblait dépendre du niveau de la PSA dans le sang, avec une chance accrue d’observations PET positives en cas de PSA augmentée au moment du scan (Figure 2). Cette observation est probablement l’expression de la limité de détection de la technique.

 

Figure 2. Chances de réaliser un examen PSMA-PET/CT positif en fonction du dosage de PSA au moment de l’examen.

 

Le score Gleason original de la tumeur lors du diagnostic est un autre facteur de prédiction de l’absorption du PSMA dans les cellules cancéreuses, où les tumeurs au score Gleason élevé (≥ 8) présentent une absorption plus élevée du PSMA comparé à celles aux scores faibles (≤ 7) (P=0.02).(12) Contrairement au taux de la PSA, le score Gleason représente probablement davantage un facteur tumoral biologique intrinsèque, plutôt que la limite de détection de la technique. Une étude récente ne permettait pas de démontrer un blocage androgène à long terme de l’absorption du PSMA, avec une étude positive chez 87% des patients sans thérapie hormonale et chez 96% des patients avec thérapie hormonale (P=0.08). Une recherche plus avancée doit toutefois être menée pour comprendre l’influence potentielle du blocage hormonal sur l’absorption du PSMA.(12) Récemment, des observations ont été rapportées chez un patient chez qui l’examen PSMA a été réitéré 4 semaines après le démarrage d’une thérapie anti-androgène. Celle-ci démontrait une augmentation importante du nombre de foyers de traceur pathologiques et de l’intensité de l’absorption du PSMA.(13) On peut donc admettre que peu après le démarrage d’un traitement hormonal apparaît une augmentation provisoire de l’expression du PSMA par les cellules cancéreuses (un dit “flare effect”). Ce phénomène peut, d’une part, augmenter le degré de détection de l’examen, mais, d’autre part, aussi mener à des conclusions erronées lorsque l’examen est utilisé prématurément pour évaluer l’effet de la thérapie.

 

Dans une étude comparative où les patients ont subi aussi bien un examen PET/CT à la choline qu’un examen PMSA-PET/CT, il s’est avéré que l’examen au PSMA présentait un degré de détection plus élevé que celui à la choline (86% contre 70%; P=0.03), avec un plus grand nombre de lésions détectées et un meilleur contraste dans les images.(14) Ceci a été confirmé par une autre étude comparative entre le PET/CT à la choline et au PSMA, qui démontrait également que le PSMA-PET/CT menait à une modification du traitement prévu chez 63% des patients, comparé à 29% avec le PET/CT à la choline (P<0.001). L’examen PSMA affichait un degré de détection sensiblement plus élevé comparé à la choline chez les patients présentant une faible valeur PSA au moment de l’examen (Tableau 1).(15)

 

 

Tableau 1. Comparaison du degré de détection au moyen du PET/CT au PSMA et à la choline en fonction du taux de PSA au moment de l’examen.

PSA 18F-Choline 68Ga-PSMA P
<0.5 12% 50% 0.03
0.5-2.0 36% 71% 0.02
>2.0 63% 88% 0.18
Total 32% 66% <0.001

 

 

Dans une étude de validation avec diagnostic du tissu comme standard de référence, où les patients présentant un écart à l’examen à la choline ou au PSMA PET/CT ont subi un dissection des ganglions lymphatiques, le PSMA PET/CT présentait le degré de précision le plus élevé (92% contre 82%; P<0.05).(16) Dans une autre étude également, il est apparu que le gain de détection additionnel avec le PSMA est d’environ 11% comparé à la choline et qu’il est le plus prononcé chez les patients présentant une faible valeur PSA au moment de l’examen.(17) En résumé, on peut conclure que l’examen PSMA semble être la technique de prédilection pour dépister une récidive tumorale en cas de chute du PSA (Figure 3 et Figure 4).

 

Iliacaal klierrecidief
Figure 3. Récidive du ganglion iliaque isolé droit chez un patient présentant un PSA de 0.5 ng/mL après une prostatectomie. On observe une absorption fortement augmentée du PSMA dans le ganglion lymphatique, qui mesure 4mm sur le CT.

 

 

Solitaire botmetastase
Figure 4. Métastase solitaire des os dans la vertèbre L5 chez un patient présentant un PSA augmenté (0.3 ng/mL) après une prostatectomie radicale.
 

 

 

PSA augmentée sans tumeur primaire identifiable

Des études récentes suggèrent que chez les patients présentant un PSA augmenté et une biopsie négative, l’examen PSMA-PET/CT peut s’avérer utile pour mieux cibler une biopsie future vers une zone au tissu prostatique potentiellement suspect (Figure 5). Il existe en effet une bonne conformité géographique entre les zones à absorption augmentée du traceur et la localisation de la tumeur sur le tissu diagnostique après une prostatectomie.(18) Bien que cette utilisation du PSMA-PET/CT chez un patient individuel puisse être utile, il ne s’agit pas encore pour l’instant d’une indication remboursée.

 

 

Oplopend PSA
Figure 5. Illustration d’un patient présentant un PSA augmenté et une biopsie négative et chez qui l’examen PSMA-PET/CT montre un « hot spot » suspect dans le lobe droit de la prostate.

 

 

Stade initial

Dans une étude menée chez 130 patients présentant un risque intermédiaire à élevé de cancer de la prostate, l’utilisation du PSMA-PET/CT a été comparée au MR ou au CT pour le dépistage de métastases au niveau des ganglions lymphatiques. Le standard de référence était un examen du tissu après une adénectomie lymphatique et les résultats ont montré une sensibilité de 66% pour le PSMA-PET/CT, comparé à 44% pour le MR of le CT. La spécificité de l’examen PET était également plus élevée (99% contre 85%).(19) Des recherches plus avancées s’imposent toutefois et il n’existe actuellement pas de remboursement pour cette indication.

 

Monitoring de la thérapie

Le rôle du PSMA-PET/CT dans le suivi du traitement fait actuellement l’objet d’une étude et est encore méconnu pour l’instant. Bien que les résultats préliminaires soient prometteurs, d’éventuels écueils – comme le “flare effect” évoqué plus haut – doivent être davantage catégorisés avant de pouvoir être intégrés à la routine.

 

Planning de radiothérapie

L’imagerie joue un rôle important dans le planning d’une radiothérapie, à savoir pour déterminer le volume de la tumeur à traiter et la définition du tissu alentour sain devant être épargné. Il existe dès lors un intérêt pour optimiser davantage le planning de la radiothérapie en intégrant les résultats de la recherche PSMA-PET/CT. Des données récentes montrent que chez près de la moitié des patients, le planning a été modifié lorsque les résultats de l’examen PSMA-PET/CT ont été ajoutés.(20) La modification la plus fréquente consistait dans le passage d’une stratégie de radiothérapie initialement à caractère palliatif vers un traitement curatif de la maladie oligo-métastatique.

 

Thérapie basée sur le PSMA

Enfin, une étude est en cours sur l’association des inhibiteurs PSMA aux isotopes pouvant être utilisés dans une thérapie, comme la particule béta 177Lu. L’examen PSMA-PET/CT peut alors directement être utilisé pour vérifier si la maladie du patient présente une expression PSMA suffisante pour entrer en considération pour cette thérapie.(21)

 

Conclusions

Les données disponibles montrent que le PSMA-PET/CT est un nouvel instrument puissant dans l’imagerie du cancer de la prostate. La plupart des données sont disponibles pour l’utilisation de cette technique chez les patients présentant une récidive biochimique après un traitement initial et tel est d’ailleurs actuellement l’indication de remboursement en Belgique. Des études plus avancées sont cependant nécessaires quant aux autres applications possibles et pour montrer si le dépistage à un stade plus précoce de la maladie oligo-métastatique au moyen de cette technique mène aussi à une amélioration de la survivance de ces patients.

 

 

 

 

Références

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