Door Dirk Schrijvers, Dept Medische Oncologie, Ziekenhuisnetwerk Antwerpen

 

Immunotherapie wordt reeds sinds de jaren 1970 toegepast bij de behandeling van het gelokaliseerde blaascarcinoom, maar door de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, die de immuniteit stimuleren, krijgt het ook een plaats bij patiënten met een gemetastaseerd blaascarcinoom.

 

 

Gelokaliseerd blaascarcinoom

Intravesicale toediening van Bacillus Calmette-Guérin (BCG) stimuleert de lokale immuniteit door een lokale infectie in de blaas te veroorzaken. BCG wordt intracellulair opgenomen en presenteert specifieke antigenen in combinatie met “Major Histocompatibility Class” (MHC) 2 antigenen op de geïnfecteerde cellen. Dit leidt tot een aspecifieke stimulatie van het reticulo-endotheliaal stelsel met inductie van een lokale ontsteking en infiltratie van granulocyten, macrofagen en lymfocyten. Door het vrij zetten van een reeks cytokines zoals interleukines (IL)(IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12), “tumor necrosis factor” (TNF)-alfa, interferon (IFN) gamma, “granulocyte/macrophage colony stimulating” factoren en “soluble intercellular adhesion molecule I” wordt een lokale cellulaire immuunrespons opgewekt, die aanleiding geeft tot tumordestructie (1).

 

 

Gemetastaseerd blaascarcinoom

Kankercellen brengen specifieke kankerantigenen tot expressie, die het immuunsysteem kunnen activeren. Als kankercellen afsterven worden deze kankerantigenen vrijgezet en opgenomen door antigeen-presenterende cellen. De antigeen-presenterende cellen  verwerken deze kankerantigenen en presenteren ze samen met MHC-2 antigenen aan T-cellen (= priming fase). Deze geactiveerde T-cellen zullen vervolgens de tumor infiltreren en tumorcellen vernietigen (= effector fase)(2).

 

Dit systeem wordt geregeld via verschillende activerende (bv. OX40- OX40L, CD80/CD86-CD28, CD137L-CD137) en onderdrukkende (bv. CD80/DC86-CTLA-4, PD1-PDL1/PDL2, MCH2-LAG3) interacties (3), waarbij kankercellen de mogelijkheid hebben om onderdrukkende factoren tot uitdrukking te brengen en zo het immuunsysteem te omzeilen.

 

Twee grote groepen van geneesmiddelen werden recentelijk ontwikkeld om deze onderdrukking van de immuniteit op te heffen: monoclonale antistoffen tegen cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), die de onderdrukkende interactie tussen T-cellen en antigeen-presenterende cellen verhinderen (bv. ipilimumab, tremelimumab); en geneesmiddelen die interfereren met de “programmed death”(PD) receptor van de T-cellen (bv. nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, ) en zijn liganden (PD-L1 (bv. atezolizumab, durvalumab, avelumab, BMS935559) en PD-L2), aanwezig in tumoraal weefsel (4). “Programmed death-ligand 1” (PD-L1) wordt tot expressie gebracht op blaaskankercellen, voornamelijk bij invasieve en metastatische ziekte. Dit molecuul bindt met de PD receptor en B7.1, aanwezig op T-cellen, waardoor deze ineffectief worden.

 

De hoge frequentie van mutaties bij gemetastaseerde blaaskanker (5), maakt dit type kanker een ideale kandidaat voor systemische immunotherapie.

 

Op dit ogenblik is immunotherapie met atezolizumab, een PD-L1 inhibitor, en nivolumab, een PD1-inhibitor door de “Food and Drug Administration” goedgekeurd voor gebruikt bij de behandeling van patiënten, progressief na een platinum-gebaseerde chemotherapie voor een gemetastaseerd blaascarcinoom.

 

De goedkeuring voor atezolizumab gebeurde op basis van een fase 2 onderzoek, waar bij 315 patiënten een response rate van 15% met 5% complete responsen gezien werd. De respons was beter bij patiënten waarbij de tumor een hogere expressie had van PD-L1 vergeleken met deze met een lagere expressie. Deze behandeling wordt goed verdragen waarbij 5% van de patiënten een graad 3-4 toxiciteit vertoonden zoals pneumonitis, rash, dyspnoe en verhoging van de parenchymateuze leverfunctietesten (6). Andere PD-L1 monoclonale antistoffen (e.g. durvalumab, avelumab) vertonen een gelijkaardige activiteit, waarbij het resultaat telkens beter was bij patiënten met een hogere expressie van PD-L1 in het tumoraal weefsel.

 

Nivolumab, een monoclonaal antistof tegen PD-1 werd eveneens goedgekeurd voor de behandeling patiënten progressief na een platinum-bevattende chemotherapie gebaseerd op een response rate van 19.6% met 2.5% complete responsen in 270 patiënten en een mediane response duur van 10.3 maanden. De meeste frequente nevenwerkingen waren vermoeidheid, musculoskeletale pijn, nausea en verminderde eetlust. Ook pembrolizumab vertoonde een gelijkaardige response rate in deze patiëntengroep.

 

Resultaten van gerandomiseerde studies, waarbij deze monoclonale antistoffen worden vergeleken met chemotherapie als 2e lijnbehandeling zijn er nog niet, zodat de waarde van deze behandelingen met betrekking op de totale overleving nog niet gekend is.

 

Verder worden deze monoclonale antistoffen bestudeerd bij patiënten met niet-spier-invasieve blaaskanker na falen van een behandeling met BCG of in combinatie met BCG; in de adjuvante setting van hoog-risico blaaskanker; als 1e lijnbehandeling en in combinatie met andere moleculen als 2e lijnbehandeling bij gemetastaseerde blaaskanker.

 

Besluit

Immuuntherapie wordt reeds lang toegepast bij de behandeling van het blaascarcinoom. Het maakt deel uit van de standaardbehandeling bij oppervlakkige hoog-risico blaascarcinomen. De rol van immunomodulatie met monoclonale antilichamen bij gemetastaseerde blaaskanker werd aangetoond in fase II onderzoek en is een door de FDA geregistreerde indicatie als 2e lijnbehandeling bij patiënten met een voorbehandeling platinum-derivaten voor gemetastaseerde blaaskanker.

 

 

urobel logo

 

 

Referenties

  1. Gandhi NM1, Morales A, Lamm DL. Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy for genitourinary cancer. BJU Int. 2013 Aug;112(3):288-97. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11754.x. Epub 2013 Mar 20.
  2. Chen DS1, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.
  3. Khan H, Gucalp R, Shapira I. Evolving Concepts: Immunity in Oncology from Targets to Treatments. J Oncol. 2015;2015:847383. doi: 10.1155/2015/847383. Epub 2015 Apr 28.
  4. Gupta S, Gill D, Poole A, Agarwal N. Systemic Immunotherapy for Urothelial Cancer: Current Trends and Future Directions. Cancers (Basel). 2017 Jan 27;9(2). pii: E15. doi: 10.3390/cancers9020015. Review
  5. Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, Kryukov GV, Cibulskis K, Sivachenko A, Carter SL, Stewart C, Mermel CH, Roberts SA, Kiezun A, Hammerman PS, McKenna A, Drier Y, Zou L, Ramos AH, Pugh TJ, Stransky N, Helman E, Kim J, Sougnez C, Ambrogio L, Nickerson E, Shefler E, Cortés ML, Auclair D, Saksena G, Voet D, Noble M, DiCara D, Lin P, Lichtenstein L, Heiman DI, Fennell T, Imielinski M, Hernandez B, Hodis E, Baca S, Dulak AM, Lohr J, Landau DA, Wu CJ, Melendez-Zajgla J, Hidalgo-Miranda A, Koren A, McCarroll SA, Mora J, Lee RS, Crompton B, Onofrio R, Parkin M, Winckler W, Ardlie K, Gabriel SB, Roberts CW, Biegel JA, Stegmaier K, Bass AJ, Garraway LA, Meyerson M, Golub TR, Gordenin DA, Sunyaev S, Lander ES, Getz G. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013 Jul 11;499(7457):214-8. doi: 10.1038/nature12213. Epub 2013 Jun 16.
  6. Petrylak DP, et al. A phase Ia study of ATEZOLIZUMAB (anti-PDL1): updated response and survival data in urothelial bladder cancer (UBC). ASCO 2015;Abstract number: #8030 1 June 2015, 9:45 CDT, Chicago, United States